ICU疼痛、躁动、谵妄管理

一、摘要

    疼痛、躁动及谵妄常见于危重疾病且和许多不良预后相关。重症监护的关键目标是让患者平静而舒适，从而能与家人和医务人员互动。ICU中患者常有各种各样的疼痛来源，其中许多不易被察觉或管理。本文探讨ICU中评估疼痛所面临的挑战，并概述在该患者群体中能更好识别和管理疼痛的方法。ICU中躁动通常是多因素所致，其许多来源未被识别。我们将讨论ICU患者发生躁动的潜在病因、评估躁动的方法以及可减轻躁动的措施。虽说镇静剂和抗焦虑药物的使用在ICU中很常见，但它们的使用并非无风险。本文将概述这些风险、可用药物的种类以及如何使用这些药物以达到目标效应。我们也将探讨谵妄及其危险因素、诱因及相关发病率和病死率。本文将讨论如何诊断谵妄以及预防和管理谵妄的方法。

二、引言

患者在潜在疾病的初次损害后可能需要入住重症监护室进行治疗。随后ICU中还可能发生支持他们所需干预措施和护理的二次损害可能。疼痛、躁动及谵妄通常并存于危重患者且相互恶化，导致进一步的生理紊乱和损伤。镇痛药、抗焦虑药及镇静剂常用于缓解这些伤害所致的痛苦。与这些药物联合使用的非药理学措施应作为预定的、以患者为中心以及多方面护理的一部分，以确保ICU患者中的疼痛、躁动及谵妄被最小化。

三、疼痛

疼痛被定义为与实际或潜在组织损伤或用这类损伤描述有关的一种不愉悦感觉和情感体验。疼痛是ICU的常见问题，据报道，约50%的患者存在有创操作相关性疼痛。可能更重要的是，约30-50%的患者在静息时感到疼痛。

手术病人和内科病人在疼痛程度上无明显差异。一些研究表明内科病人比外科病人经历更大的疼痛强度，这可能归咎于因无手术伤口而致镇痛药使用的减少。ICU出院后，患者常说疼痛是ICU记忆的重要内容。

疼痛和应激反应及有害的生理结果有关，其包括应激时激素分泌增加、血管收缩、组织灌注受损和伤口愈合时分解代谢增加。这些可将短期的生理结局发展至长期的心理问题，如慢性疼痛和创伤后应激障碍（PTSD）。

ICU患者为何疼痛？

ICU患者中的疼痛可被分为操作相关性疼痛和静息时疼痛。

操作相关性疼痛：重症监护患者常见的许多操作是痛苦的，如：血管导管或引流管的置入，伤口护理及患者翻身复位。许多这样的操作常在无额外镇痛情况下实施。常被患者认为疼痛和痛苦主要来源的气管吸痰常在无额外镇痛情况下实施。

静息时疼痛：创伤或手术患者的静息痛易归咎于伤口、骨折或手术部位。然而，其他常见的疼痛来源可能与留置输液通路、各种导管、胃肠道不适（来自肠梗阻、痉挛或便秘）或来自制动或受压的肌肉骨骼疼痛相关。

评估疼痛

鉴于疼痛的主观性，疼痛评估的金标准是使用经证实的患者自我报告措施，例如疼痛数字评分法（NRS-V）。

遗憾的是，考虑到危重疾病的性质、镇静剂的使用和谵妄的高发病率，患者往往无法使用自我报告工具来评估他们的疼痛。因此，疼痛的识别依赖于替代指标，如床旁观察。

重症监护疼痛观察工具（CPOT）之类的工具已被开发使用，其可通过以患者为中心的评估和评分来发现疼痛的存在。

具体为：

·      面部表情：轻松（0分）、皱眉（1分）、痛苦（2分）

·      身体动作：无动作（0分）、小心或防卫动作（1分）、不安和烦躁（如拔管、乱动）（2分）

·      肌肉紧张度：肌肉放松（0分）、抵抗运动（1分）、僵硬（2分）

·      通气或发声：耐受有创通气（0分）、咳嗽（1分）、或明显不同步（2分）；语调正常（0分）、叹息（1分）、哭泣（2分）

最高分8分，评分>2分表明存在疼痛，应进行干预或进一步镇痛。该量表已在ICU病人中被证明是可靠且有效的。

虽然CPOT不能像自我报告量表那样准确地反映疼痛的严重程度，但它能有效识别疼痛的存在以及镇痛干预的有效性。

虽说任何变化应提示患者疼痛的评估，但血流动力学的变化尚未被发现是重症监护中评估疼痛的可靠方法。

管理疼痛

鉴于ICU人群中疼痛的高发病率，许多文章和指南均推荐一种基于镇痛的镇静方法(或叫“镇痛镇静”)以管理ICU患者。该方法优先考虑镇痛而非镇静或催眠，旨在使患者舒适、清醒、能够互动。该方法已被证实可减少催眠剂的使用、机械通气时间及ICU住院时间。

以下分别简要介绍几种：

阿片类药物：因其强大的镇痛和止咳作用，阿片类药物仍是重症监护中的主要镇痛药。这类药物作为激动剂对u、kappa及delta受体表现出不同的亲和力。药物包括吗啡、芬太尼、阿芬太尼及瑞芬太尼等。

每种药物在代谢、药效、滴定性和费用方面各有千秋。所有阿片类药物常见副作用包括呼吸抑制、便秘、肠梗阻、低血压、瘙痒、恶心、谵妄、耐受及戒断现象。阿片类药物的选择将取决于医师对其熟悉程度、当地实际情况及患者因素（如肾功能、潜在疾病等）。

考虑到倾向以镇痛的镇静方案发展趋势，瑞芬太尼等药物因其输注时易滴定和半衰期稳定而受青睐。这使得手术或痛苦性干预期间能快速提供强有力的镇痛，而且停止输注后血浆水平得以可靠和快速降低。瑞芬太尼的快速抵消意味着停止输注前应考虑替代镇痛方案。

扑热息痛：常作为一种简单的镇痛药。当被辅助用于阿片类药物时，其有减少阿片使用的作用。这一发现在重症监护的一些小研究中得以证实，可改善患者痛苦经历及减少阿片类药物使用。扑热息痛因在脓毒症中解热作用而被研究，虽然它不能改善预后，但似乎是安全的。

和其他危重病使用的药物一样，扑热息痛的药代动力学是不可预测的，应被谨慎使用于肝损伤或低体重患者。扑热息痛也和血压适度下降相关。

非甾体类抗炎药(NSAIDs)：NSAIDs（如布洛芬、双氯芬酸钠）的副作用限制了在重症监护的使用。它们与肾损害、胃肠刺激、支气管收缩及血小板功能受损相关。

一些研究表明，辅助使用非甾体抗炎药可减少阿片类药物的消耗。然而，它们应被谨慎使用于危重病人和特定情况（如很少或无并存病的年轻患者）。

区域镇痛：利多卡因和布比卡因等药物最常被用于通过置入硬膜外或周围神经导管提供区域镇痛。其他给药方法包括局部浸润、单次注射神经阻滞或局部贴片。

硬膜外镇痛的获益已在重大的腹主动脉手术中得以证实，其可改善疼痛控制、减少心肌梗死、减少呼吸衰竭、减少机械通气时间及ICU住院时间。

其它区域镇痛技术也已被研究，包括创伤时椎旁和肋间神经阻滞。理论上，区域技术可减少阿片类使用、改善呼吸功能及减少呼吸并发症。然而，有关支持常规使用这类技术的证据有限。

围手术期静脉注射利多卡因已用于辅助镇痛药。然而，该方法尚未在重症监护人群中进行研究。鉴于不可预知的药代动力学和潜在神经和心血管毒性，ICU中该技术的安全性需被证实。

神经性疼痛药物：现有多种药物用于急性和慢性的神经性疼痛，包括加巴喷丁、阿米替林、卡马西平和普雷巴林。ICU人群中使用这类药物的研究有限，因为这类药物具有特定适应症，如格林-巴利综合征，其可改善疼痛评分和阿片类药物用量。危重疾病患者中有关这些广泛而多样的药物的证据几乎没有。其在ICU中的安全性和有效性很大程度是未知的。

其他镇痛药物：鉴于这些效应的重叠，后文将讨论其他镇痛药物，包括α-2受体激动剂NDMA受体拮抗剂。

四、躁动

重症监护患者常经历焦虑和躁动。据报道，ICU人群中躁动发生率为50%-70%，要么发生于入院时要么入院数日后发生。

躁动的原因往往是多方面的。药物和酒精戒断或毒性、谵妄或潜在精神障碍疾病为致病因素。潜在的中枢神经系统疾病（如脑损伤或脑膜炎）也可引起躁动。

    因患者被限制在面对陌生面孔的陌生环境的床上，ICU的环境可加重焦虑。疼痛和不愉悦的刺激（如噪声、监视器报警和强光）可干扰、破坏睡眠，进而加重焦虑。

    其他应激源可能包括经济上的担忧、对家庭的担忧或仅是与重病、康复及死亡有关的恐惧。

管理躁动

管理躁动包括寻找潜在病因或加重因素并加以解决，旨在使患者平静、清醒、合作或互动。应做出有关患者环境、治疗及预后的具体措施以定期指导和安慰患者。如果这些证据不足，则主要治疗为镇静剂和抗焦虑药物。

躁动管理中镇静剂的使用应以特定终点为目标。现有的诸多文章和指南旨在改善重症监护中镇静的实践，如eCASH概念（早期舒适化镇痛、最小剂量镇静以及充分的人文关怀）。

这些指南提倡一种整体性、以患者为中心，与针对性镇痛、良好睡眠卫生、环境优化、早期动员和家庭成员参与患者护理结合的镇静方法。整体性、非药理学措施包括减少夜间光线和噪音，使用耳塞和眼罩以促进睡眠并将医疗干预措施限制在白天。镇痛药物应被持续再评估并以最低有效剂量使用。
评估躁动和镇静

许多工具可用于监测床旁镇静水平。这些可用于跟踪随时间的镇静波动并指导干预措施以实现最佳镇静水平。评估镇静的理想工具应易于使用、易于解释以及良好的可靠性。

最常用的工具之一是镇静程度评估表（RASS），分值-5代表最深度镇静（无法唤醒），+4代表最躁动（好斗），0代表患者警觉和平静。RASS和其他量表已在ICU中已被证明以及PAD指南也推荐使用。

除了床旁评估镇静措施，其他更客观的评估镇静深度措施包括诱发电位、食管压力监测仪、心率变异性监测仪和脑电图。虽然这些是常用的麻醉深度监测仪，但它们也被辅助用于ICU。

经过处理的脑电图，如脑电双谱指数(BIS)监测在寻找脑缺氧、癫痫发作、脑耗氧及脑灌注变化当中可提高诊断价值。一些研究已表明，BIS水平和RASS评估间存在良好的相关性。然而，由于肌电图、危重疾病的病理生理变化、中心温度变化以及儿茶酚胺和氯胺酮等多种药物的潜在干扰，它们应被谨慎使用。

这类检测仪的使用并不普遍，但它们可能在选择性病人群体中有用，如在床旁疼痛性操作时神经肌肉阻滞或麻醉期间需深度镇静的患者（如经皮气管切开术）。

滴定镇静剂

当使用镇静药物以改善焦虑或舒适度时，此时策略应确保使用最低有效剂量。ICU中现有两种常用方法作为干预措施可尽量减少和优化镇静剂使用。

中断镇静：每日中断镇静，指暂停镇静剂输注以评估患者神经状况和进一步镇静的需要。该方法结合自主呼吸试验和物理治疗，以使患者脱离机械通气并加速康复。基于该方法的研究表明，其可减少机械通气时间、ICU住院时间以及CT检查的需要。

当实施该方法时必须谨慎，因为一些研究表明这增加了自主拔管的风险（但不增加再次插管率）。至少一开始，某些疾病患者可被排除在镇静中断之外，一种务实的方法应被用来权衡这些人群（如颅内压升高、不稳定性脊柱骨折、多发伤或气道疾病）中该技术的利弊。

镇静方案：流程图或方案可被用于滴定镇静至镇静量表的特定目标。医务人员持续使用辅助镇静剂应基于对患者镇静深度或躁动表现的反复评估。目前有证据支持使用该种方法，许多系统回顾和指南建议使用该方法。目前，尚无证据表明镇静方法孰优孰劣。重要的是，镇静背后的观念不断演变，从常规深度镇静转变为以舒适、清醒和互动为目标的镇静。

镇静剂的其他适应症

镇静剂可用于缓解焦虑和改善患者舒适度之外的特殊用途。

睡眠：众所周知，危重疾病和重症监护可导致睡眠碎片化以及昼夜节律紊乱。睡眠不足与精神紊乱、免疫力受损和应激性激素分泌增加等不良结果有关。已实施多项研究评估促进睡眠和维持生理睡眠周期药物的影响。目前尚无证据支持常规使用这些药物。

临终关怀：对于重症监护人员而言，有效的姑息治疗扮演重要角色。镇静剂常被用于安慰和减轻临死病人的痛苦和焦虑。

有关临终关怀的法律和伦理问题存在文化和地域上的差异。最重要的原则是在患者生命最后几天和几小时里，镇静剂应被用于安慰和缓解症状。

麻醉：丙泊酚等镇静剂可被滴定至更高剂量以实现麻醉。对于正在进行外科手术或使用肌松剂的患者，这可能是可取的。

降低脑代谢率：一些镇静剂可降低脑耗氧量，是治疗创伤性脑损伤或预防心脏骤停后继发性脑损伤的有效辅助药物。

癫痫治疗：苯二氮卓类药物仍是癫痫发作的一线治疗。丙泊酚、氯胺酮等镇静剂具有抗癫痫活性，硫喷妥等巴比妥类药物可用于难治性癫痫持续状态的治疗。

药物戒断和毒性：苯二氮卓类药物常被用于违禁药物毒性或酒精戒断的治疗。需注意的是，无论是处方还是娱乐使用，长期服用苯二氮卓类药物的患者均应谨慎对待，因为突然撤药可导致戒断症状或癫痫发作。

镇静风险

越来越多的证据表明，深度镇静（甚至入住ICU早期阶段）与机械通气时间延长、ICU住院时间延长及增加死亡风险有关。

过度镇静的其他风险包括危重疾病的神经和肌肉病变，心血管和呼吸抑制，增加谵妄发生率，免疫抑制，肠梗阻、认知功能下降及创伤后应激障碍等长期后遗症。

除外过度镇静风险，镇静不足也与危害有关。这包括对患者的物理性损伤或气管导管等医疗器械的丢失。患者住院期间，需关注意识水平的提高，这会导致痛苦和持续的心理伤害。许多研究表明，提高意识水平不会造成心理伤害。

使用何种药物？

现有多种镇静剂。镇静剂通常与镇痛药（阿片类药物）联合使用。应考虑每种药物的药动学和药效学，尤其是危重疾病和可能存在肝或肾损害的情况下。危重病患者中，输液给予的药物会蓄积，许多药物的不良反应会更加明显。

镇静剂的选择常取决于当地政策、医师偏好、费用以及熟悉程度。种类繁多：

丙泊酚：（2,6-二异丙基苯酚）作用于GABA受体且输液时易于滴定。相比于苯二氮卓类药物，丙泊酚被发现可改善预后（如减少呼吸机使用时间，减少ICU住院时间和改善存活率）。

它存在心肺抑制、罕见但可能致命的丙泊酚输注综合征（PRIS）风险的缺点。PRIS可能由于线粒体功能障碍所致，其表现形式多样。特征包括肝损伤、代谢性酸中毒、横纹肌溶解及高甘油三酯血脂。剂量不应超过4mg/kg/h，尽管PRIS的案例被报道发生于更低剂量。

α-2受体激动剂：右美托咪定和可乐定为具有镇静和镇痛作用的α-2受体激动剂。它们的主要副作用包括低血压和心动过缓。由于它们呼吸抑制程度最小以及可能减少或治疗谵妄发作，故近年来人们对它们的使用较为喜欢。

不像其它镇静剂，右美托咪定是一种高选择性α-2受体激动剂并独立作用于GAMA受体介导的活性。它的主要作用发生于脑桥，抑制去甲肾上腺素释放并引起各种抑制性神经递质释放。据称它的效果更接近生理睡眠并适用于更舒适、清醒及互动的患者。

有关右美托咪定潜在作用的多项研究已被实施。MIDEX和PRODEX研究表明右美托咪定非劣效于丙泊酚和咪达唑仑。DahLIA研究发现活动过多型谵妄患者中右美托咪定加入标准镇静治疗时，无机械通气时间增加以及谵妄持续时间更短。DESIRE研究发现右美托咪定相比于丙泊酚/咪达唑仑治疗脓毒症和胰腺炎患者时，在病死率和无机械通气天数方面两者无显著差异。

相比于右美托咪定，可乐定对α-2受体特异性低，其在ICU作为镇静剂的研究较少。近期一项系统回顾发现，它可能扮演辅助镇静剂的角色。然而，它的使用和低血压相关。

苯二氮卓类药物：这类药物包括咪达唑仑、劳拉西泮及地西泮，它们的药效、作用时间和药代动力学各不相同。这类药物一般廉价、心血管反应最小，但肝肾受损药物蓄积时发生呼吸抑制。

曾是ICU的主要镇静措施，近年来因它们的使用增加谵妄发生风险的证据，故苯二氮卓类药物的使用有所下降。但仍是治疗癫痫、酒精戒断及娱乐性药物中毒的一线药物。

氯胺酮：是一种N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体激动剂。它具有镇痛和镇静作用，但也可产生支气管扩张、脑血流量和颅内压力增加的交感神经刺激。由于可能产生痛苦幻觉和梦魇，因此它常与一种额外镇静剂给药并辅助作用于危及生命的哮喘或伴有复杂问题的患者。

硫喷妥钠：是一种巴比妥酸盐，由于其半衰期较长以及输注时发生危及生命的血浆钾水平问题，故而很少作为镇静剂使用。它仍是难治性颅内压增高和癫痫持续状态的一种治疗选择。

抗精神病药物：这类药物包括氟哌啶醇、喹硫平及奥氮平。氟哌啶醇被研究得最多。它既可用做镇静剂，也可作为谵妄和躁动的特殊治疗。有证据表明，相比于咪达唑仑+丙泊酚，氟哌啶醇+丙泊酚的镇静方案可减少镇静剂的使用。虽然氟哌啶醇降低谵妄发生率或持续时间的证据有限，但它仍是治疗急性躁动的合适选择。

抗精神病药物与锥体外系副反应、心脏传导异常有关，如QT间期延长。QT间期延长常见于危重病人并可发生危及生命的心律失常。

挥发性药物：虽然常见于手术室，但ICU中很少使用七氟烷和地氟烷等吸入性药物。AnaCona等设备允许添加挥发剂至ICU呼吸机管路。小型研究表明该方法是可行的，等待大规模研究的结果。

五、谵妄

谵妄为与疾病有关的常见综合征。它表现为伴有注意力不集中和认知功能障碍的精神状态的急性改变。谵妄呈晨轻暮重波动性变化。

谵妄常见于ICU患者：其报道的发病率各不相同。大的系统回顾表明近1/3的ICU患者经历谵妄。该比例在机械通气患者中高达80%。谵妄是ICU和住院时间延长、ICU后持续性认知障碍和病死率增加的独立危险因素。谵妄发作时间长，不良事件的风险也随之增加。

谵妄被分为活动过多型、活动减少型和混合型。活动过多型表现为烦躁、不安及有时好斗。活动减少型以昏睡和注意力不集中为主要特征。混合型则介于两者之间。

谵妄的确切病理生理学尚未明确，多巴胺和乙酰胆碱的中枢神经递质失衡被认为是潜在病因。

危险因素

年龄增长、长期服用药物或酒精、听力或视力受损、认知功能障碍和营养不良等患者因素易致谵妄。

医院环境中存在一些可改变的诱发因素。这包括ICU常用的各种药物，如类固醇、镇静剂、抗胆碱药及阿片类药物。谵妄的其他危险因素包括疾病严重程度、睡眠障碍、电解质异常及全身麻醉等。

诊断

活动过多型谵妄常易于识别，但活动减少型谵妄的发病率和病死率相同。为了发现这种谵妄，我们使用经过验证的筛查工具。

最常使用ICU意识模糊评估法(CAM-ICU)和重症监护谵妄筛查表（ICDSC）,两者均被美国重症监护医学会（SCCM）所推荐。两种工具均使用镇静量表（如RASS和SAS）以筛查意识水平的变化，还测试注意力不集中、定向障碍和认知能力。ICDSC也整合了筛查精神病特征、幻觉、精神运动障碍、睡眠周期中断和症状波动的问题。

管理谵妄

谵妄的管理包括治疗潜在的急性疾病、减少可变的诱发因素及使用非药理学和药理学治疗。鉴于诱发因素种类繁多，现有各种辅助记忆法，如THINK。

现已采用非药理学干预措施来预防和管理谵妄，如”ABCDEF”集束化管理。这包括处理疼痛的干预措施、实施自然觉醒试验（SATs）和自主呼吸试验（SBTs）、谵妄药物使用最小化、早期活动以及鼓励家庭成员参与。适当的照明、噪音及夜间干预最小化以保持一个健康的睡眠周期。患者应以时间为导向，当需要时可放置床旁时钟、信息板和视觉/听觉辅助设备。

药理学管理
特殊的药理学干预措施（如抗精神病药、催眠药）已被用来管理谵妄，尤其是以躁动为主要特征时。几乎没有证据表明抗精神病药物可预防谵妄，但它们常被用于谵妄的管理。

褪黑素为源自松果体的天然激素。它在调节昼夜节律、抗氧化及抗炎方面扮演重要角色。人工合成的褪黑素已被用于重症监护，旨在改善危重疾病中的昼夜节律和睡眠唤醒周期。当前证据不能表明常规使用褪黑素带来的显著获益。需等待进一步的研究。

作为镇静剂，输注右美托咪定的小型研究表明，其可降低谵妄水平及其持续时间。然而，苯二氮卓类药物已被证明是发生谵妄的独立危险因素。右美托咪定的大规模研究（如SPICEIII试验）目前正等候评估右美托咪定镇静对谵妄发生率的影响。

其它作用于神经递质（如乙酰胆碱）的特殊治疗已被研究，如抗胆碱药物利伐斯的明。早期该研究已被放弃，因为利伐斯的明治疗无效且有潜在危害。他汀类药物因其抗炎作用而被研究，但迄今为止该类研究尚未表明获益。